REPOZITORIJ > REZULTATI

Povzetek

Disertacija preučuje asociacije med biomarkerji izpostavljenosti svincu (Pb) ter, kjer je primerno, tudi živemu srebru (Hg), in genetsko variabilnostjo v ranljivih populacijah, kot so nosečnice in njihovi novorojenčki iz Italije, Slovenije in Hrvaške ter slovenski moški v reproduktivnem obdobju. Raziskava temelji na podatkih projektov »Public Health Impact of Long-term, Low-level Mixed Element Exposure in Susceptible Population Strata” (PHIME) in »Humani biomonitoring« (HBM), ki vključujeta populacije z nizkimi do zmernimi ravnmi potencialno toksičnega, neesencialnega svinca in živega srebra ter ustreznimi koncentracijami esencialnega cinka in selena. Namen disertacije je bil preučiti, kako ključni polimorfizmi posameznih nukleotidov (SNP) v genih ALAD (δ-aminolevulinic acid dehydratase), VDR (vitamin D receptor) in APOE (apolipoprotein E) vplivajo na občutljivost oziroma dovzetnost na nizke in zmerne ravni izpostavljenosti svincu (in živemu srebru). Povezave so bile ocenjene in testirane z večparametričnimi linearno regresijskimi modeli.
Pri obeh populacijah smo potrdili, da prisotnost alela ALAD2 znižuje koncentracije svinca v krvi. Opazili smo tudi v literaturi večkrat opisan trend, da ALAD rs1800435 (ALAD1/2) vpliva na raven svinca v krvi glede na stopnjo izpostavljenosti. To smo potrdili na slovenskih moških, in sicer s primerjavo posameznikov z območij, zgodovinsko onesnaženih s svincem, in tistih z neonesnaženih območij. Naši rezultati tudi potrjujejo, da lahko tudi drugi SNP-ji gena ALAD—in sicer rs1805312, rs1805313 in rs1139488—vplivajo na ravni svinca. Prav tako smo ugotovili, da kombinacije SNP-jev ALAD-a pojasnjujejo bistveno večjo variabilnost ravni svinca v krvi kot posamezni SNP-ji, kar poudarja pomen hkratnega preučevanja več SNP-jev, če predvidevamo, da so možne pristranskosti zanemarljive.
Preučili smo tudi vlogo VDR SNP-jev v toksikokinetiki svinca, vendar nismo našli pomembnega učinka izbranih SNP-jev ali njihovih haplotipov na raven svinca v krvi, urinu ali popkovni krvi, in sicer v nobeni od populacij. Razlog za to bi lahko bila zapletena fiziološka vloga vitamina D, zlasti pri nosečnicah, kjer naj bi se proizvodnja kalcitriola (aktivne oblike vitamina D) odvijala neodvisno od izpostavljenosti sončni svetlobi ali prehranskemu vnosu prekurzorjev kalcitriola. Čeprav je znano, da polimorfizmi v VDR genu lahko vplivajo na tvorbo proteinov, ki vežejo kalcij, in na gostoto kosti, zapletene interakcije med kalcitriolom, kalcijem in svincem−skupaj s polimorfno naravo gena VDR−prispevajo k dodatni kompleksnosti, kar pojasnjuje tudi nedosledne ugotovitve v literaturi.
Pri preučevanju genotipa APOE v populaciji nosečih žensk smo ugotovili, da so imele nosilke alela APOE ε2 višje vrednosti svinca in živega srebra v krvi, vendar le, če so bile noseče z deklico. Povišane vrednosti svinca so bile zaznane tudi v popkovni krvi. Nasprotno pa je bil APOE ε4 alel povezan z nižjimi vrednostmi svinca v krvi, ne glede na spol ploda. Te ugotovitve bi lahko podprle teorijo, da ima alel ε2 najmanj zaščitnega učinka pri ohranjanju kostne mase, kar bi lahko vplivalo na spremembe mineralne gostote kosti med nosečnostjo, medtem ko alel ε4 kaže antagonistični pleiotropizem, saj nudi zaščito v mladosti ter reproduktivnem obdobju, vendar lahko povzroča negativne učinke v kasnejših letih življenja.
Pomembna ugotovitev dizertacije je tudi pomen upoštevanja spolnih razlik v prihodnjih študijah o toksikokinetiki svinca in živega srebra, ki vključujejo nosečnice in njihove novorojenčke. Poleg tega smo pokazali, da je smiselno v takšnih študijah upoštevati število predhodnih nosečnosti, saj so bili genetski vplivi izrazitejši pri ženskah, ki še niso rodile.
Ugotovljene povezave nakazujejo, da ALAD SNP-ji lahko vplivajo na toksikokinetiko svinca, APOE SNP-ji pa na toksikokinetiko svinca in živega srebra, tudi pri nizkih ravneh izpostavljenosti, medtem ko se zdi, da učinke SNP-jev gena VDR pri teh stopnjah izpostavljenosti zasenčijo drugi dejavniki.