Doktorska disertacija
Povezave med avtofagijo in lipidnimi kapljicami v rakovih celicah pri stradanju
Ogledi: 6 | Prenosi: 7
Povzetek
Lipidne kapljice (LK) so celični organeli, ki delujejo kot skladišča za lipide, zlasti triacilglicerole (TAG) in sterolne estre. Sprva so LK obravnavali zgolj kot pasivna skladišča maščob. Nadaljnje raziskave na tem področju so razkrile njihov pomen kot enega od ključnih udeležencev v celičnem odzivu na stres, še posebej v kontekstu rakavih celic. Biosinteza LK se namreč inducira kot odgovor na različne vrste stresa, kot so pomanjkanje ali presežek hranil. Nedavne raziskave so odkrile večplastno povezavo med LK in procesom avtofagije. Glavni cilj te disertacije je bil preučiti povezave med avtofagijo in metabolizmom LK pri omogočanju preživetja rakavih celic v pogojih pomanjkanja hranil. Naše ugotovitve kažejo, da je presnova LK v celicah raka materničnega vratu HeLa dinamična, na njihovo tvorbo in razgradnjo pa vplivata intenzivnost in trajanje pomanjkanja hranil. Ugotovili smo, da se pri pomanjkanju aminokislin v celicah kopičijo LK, pri čemer se je proces biogeneze LK aktiviral že v nekaj urah. Nasprotno pa so se med stradanjem ob odsotnosti seruma spodbujale predvsem poti, odgovorne za razgradnjo LK. Med dolgotrajnim stradanjem v odsotnosti seruma pa je prišlo do postopnega, vendar znatnega kopičenja LK. Ravni LK v celicah, izpostavljenih stresu zaradi pomanjkanja hranil, so se zmanjšale z inhibicijo encimov diacilglicerol aciltransferaz (DGAT) 1 in 2, ki igrajo ključno vlogo pri sintezi TAG in nastajanju LK. Ugotovili smo tudi, da je proces avtofagije pripomogel k nastanku LK pri pomanjkanju aminokislin, vendar pa avtofagija ni prispevala h kopičenju LK med rastjo celic v pogojih, bogatih s hranili, ali med odtegovanjem seruma. Pri slednjih smo ugotovili, da je aktivna posebna oblika avtofagije, znana kot lipofagija, ki selektivno razgrajuje LK. Z meritvami celične smrti pri različnih pogojih stradanja ob inhibiciji avtofagije in presnove LK smo ugotovili, da je, v nasprotju s kombinirano inhibicijo avtofagije in lipolize, hkratna inhibicija avtofagije in z DGAT encimi posredovane biogeneze LK učinkovita strategija za ogrožanje preživetja stradanih rakavih celic. Glavne ugotovitve te raziskave kažejo na sodelovanje med avtofagijo in LK pri varovanju celic raka materničnega vratu HeLa pred stresom, ki ga povzroči pomanjkanje hranil. Rezultati naše raziskave pripomorejo k razumevanju povezav med avtofagijo in LK v kontekstu preživetja rakavih celic in predstavljajo pomemben prispevek k razvoju novih pristopov za zdravljenje raka.