REPOZITORIJ > REZULTATI

Povzetek

Aromataza je encim iz superdružine citokromov P450, ki jo kodira gen CYP19A1. Njegova glavna biološka funkcija pri ljudeh je pretvorba androgenov v estrogene, konverzija androstendiona v estron in testosterona v estradiol. Ta encim je prisoten v več tkivih in ima ključno vlogo pri vzdrževanju ravni androgenov in estrogenov v telesu ter s tem endokrinega regulacijskega sistema. Azoli, ki se uporabljajo kot agrokemikalije in farmacevtski izdelki, so potencialni endokrini motilci in zato predstavljajo nevarnost za zdravje ljudi. Trenutno predpisi Evropske unije za preverjanje nevarnih kemikalij glede kemijske varnosti in ekotoksikoloških vprašanj, EU-REACH (registracija, vrednotenje, avtorizacija in omejevanje kemikalij), zahtevajo toksikološko oceno pogosto uporabljenih zdravil na osnovi azolov in agrokemikalij glede vpliva na CYP19A1. V zadnjih desetletjih se je pokazalo, da je potrebno zmanjšati število in vivo preskusov zaradi omejevanja virov in potrebnega zmanjševanja poskusov na živalih. Z uporabo metod in silico je bil dosežen velik napredek pri razumevanju interakcij med steroidi in aromatazo, vendar so nesteroidni ligandi, kot so pogosto uporabljani azoli, prav tako sprožili morebitne varnostne pomisleke za zdravje ljudi, ki jih je treba še raziskati v zvezi z vplivom na CYP19A1. Zato je bil splošni cilj te raziskave preučiti kemične interakcije med azoli in encimom človeške aromataze CYP19A1 z uporabo različnih in silico pristopov, kar omogoča napovedovanje biološkega in toksikološkega profila novih azolov. Zagotavlja tudi globlje mehanično razumevanje in racionalnost glede na trenutno razpoložljive dokaze z možno uporabo pri odkrivanju zdravil in oceni tveganja. Prvi del pričujočega dela opisuje razvoj mehanističnih strukturnih opozoril kemikalij na osnovi azola kot vodila za vrednotenje aktivnosti in toksičnosti ter njihovo uporabo za klasifikacijske modele. Drugi del doktorske disertacije uporablja razmerja med kemijsko strukturo in aktivnostjo za raziskovanje strukturnih dejavnikov azolov, ki vplivajo na aktivnost/toksičnost za človeško aromatazo, kar je lahko v pomoč medicinski kemiji pri načrtovanju in sintezi novih spojin proti raku dojke. Nazadnje doktorska disertacija obravnava razvoj delovnega toka navzkrižnega branja in oblikovanje kategorij kemikalij za podporo karakterizacije toksičnosti kemikalij ter za prepoznavanje in zapolnjevanje podatkovnih vrzeli. Na splošno ugotovitve, pridobljene z uporabo različnih pristopov, prispevajo k razumevanju strukturnih zahtev azolnih kemikalij, ki vplivajo na aktivnost človeške aromataze CYP19A1, izboljšujejo poznavanje mehanizma delovanja azolov na aromatazo in pojasnjujejo učinek znanih spojin. Drugi koristni prispevki za to področje vključujejo racionalizacijo načrtovanja novih zdravil/kemikalij na osnovi azolov glede na želene medicinske/kemične aplikacije, odpiranje novih priložnosti za pregledovanje zdravil z namenom ponovne uporabe potencialnih kandidatov, predlaganje priporočil in določanje prihodnjih usmeritev na osnovi molekulskih fragmentov in podstruktur, povezanih z določenim učinkom, ki ga preiskujemo.