REPOZITORIJ > REZULTATI

Povzetek

P-glikoprotein (P-gp) je odgovoren za izločanje najrazličnejših snovi iz celice, zato naj bi imel pomembno vlogo pri razstrupljevanju. P-gp vpliva tudi na lastnosti zdravil (toksičnost v farmakokinetiki – ADMET), vpleten je v škodljive interakcije z zdravili, njegova prekomerna ekspresija pa naj bi bila odgovorna za prisotnost odpornosti na več zdravil (MDR) v rakavih celicah, kar velja za glavni razlog za neuspeh terapij raka. Zato so pristopi in silico za razumevanje interakcij vezave ligandov človeškega p-glikoproteina (hP–gp), ki vodijo k zgodnji identifikaciji P-gp-aktivnih spojin, zelo zanimivi za razvoj zdravil in oceno toksičnosti.
Ta disertacija v treh različnih študijah povzema, kako se metode, ki temeljijo na ligandu in strukturi, lahko uporabljajo za pojasnjevanje interakcij liganda P-gp in transportnega mehanizma ter za hitro in natančno napoved potencialnih novih ligandov P-gp. V prvi študiji je opisan pristop, ki temelji na podatkih o seriji ligandov in omogoča razvoj klasifikacijskega modela za napovedovanje aktivnosti P-gp. Napovedni model je pokazal dobro učinkovitost pri klasifikaciji spojin v več razredov in predstavlja uporabno orodje za pomemben prihranek časa v linearnem zaporedju specializiranih modulov, ki se uporabljajo za razvoj zdravilnih učinkovin. Večrazredni klasifikator zagotavlja hiter začetni presejalni korak za izbiro predvidenih molekul, ki bi medsebojno vplivale na P-gp kot zaviralci ali substrati.
Druga in tretja študija ponazarjata pristop, ki temelji na strukturi tarčnega proteina. Druga študija opisuje izgradnjo homolognega modela hP-gp in uporabo metode molekulskega sidranja za identifikacijo načina vezave različnih spojin, tako aktivnih (substrati in inhibitorji) kot tudi neaktivnih spojin. Študija kompleksov ligand–hP-gp je pomembno prispevala k pojasnjevanju načina vezave zdravilnih učinkovin, upoštevajoč preiskovane spojine izbranega podatkovnega niza. Izkazalo se je, da različni razredi spojin kažejo različne načine interakcij, ki so skladni z razpoložljivimi eksperimentalnimi podatki.
Na koncu je prikazan vpliv vezave različnih spojin na konformacijsko dinamiko P-gp s pomočjo simulacij molekulske dinamike hP-gp v okolju simulirane lipidne membrane in vode. Rezultati so pokazali pomembno razliko v obnašanju P-gp v prisotnosti aktivne ali neaktivne spojine v vezavnem žepu. Ugotovljeni so bili različni vzorci gibanja, ki bi jih lahko povezali s konformacijskimi spremembami, ki vodijo k aktiviranju mehanizma prehoda spojin preko celične membrane.