REPOZITORIJ > REZULTATI

Povzetek

Metode QSAR so temelj sodobne kemijske informatike, vendar konvencionalni globalni modeli ostajajo omejeni v svojih zmožnostih zagotavljanja zanesljivih napovedi za kompleksni prostor kemijskih struktur in končne točke strupenosti. Ta disertacija razvija, implementira in uporablja okvir za lokalizirane QSAR modele, ki skuša odpraviti te omejitve.
Metodologija aiQSAR je vzpostavljena s popolnim delovnim tokom za QSAR lokalizacijo, ki vključuje izračun molekularnih deskriptorjev in prstnih odtisov, izbiro lokalnih skupin na osnovi podobnosti kemijskih struktur, filtriranje deskriptorjev in uporabo več metod strojnega učenja za soglasne napovedi. Mera področja uporabnosti vsaki ciljni molekuli dodeli kvantitativno oceno zanesljivosti. Ta pristop je validiran v okviru pobude na ravni skupnosti za računalniško toksikologijo z zunanjo primerjavo in na petih končnih točkah akutne podganje oralne toksičnosti, pri čemer je prikazano, da metodologija aiQSAR dosega napovedno učinkovitost, ki je konkurenčna in za nekatere izzive boljša od primerjanih modelov.
Metodologija je implementirana v odprtokodno programsko opremo, ki je zasnovana tako, da je lokalno QSAR modeliranje dostopno tako strokovnjakom kot tudi nestrokovnjakom. aiQSAR integrira 38 vnaprej zgrajenih končnih točk preko dvojnega vmesnika s poenostavljenim osnovnim načinom za rutinske napovedi in naprednim načinom, ki omogoča popoln nadzor nad izbiro lokalnih skupin, parametri podobnosti, strategijami soglasja in funkcionalnostjo izvoza (shranjevanja) modela. Podprtih je več oblik rezultatov, vključno s strnjenimi povzetki v obliki PDF, podrobnimi besedilnimi poročili, primernimi za nadaljnjo računalniško analizo, in poročili o eni sami spojini, ki olajšajo strokovno analizo lokalnih skupin kemikalij in povezanih metrik podobnosti.
Razvita metodologija je uporabljena v novem kontekstu, in sicer za napovedovanje kemično inducirane diferencialne ekspresije genov. Transkriptomski profili obdelanih vzorcev za velik niz genov se količinsko določijo s platformo za sekvenciranje RNA TempO-Seq in povezano bioinformacijsko linijo. Raziskovalna analiza podatkov je razkrila izrazite vzorce diferencialne ekspresije, kar kaže, da skoraj vsi geni kažejo diferencialno ekspresijo zaradi kemijske obdelave le v eni smeri, bodisi povečanje bodisi zmanjšanje, pri vseh modulacijskih kemikalijah. Rezultati aiQSAR modeliranja kažejo, da je za večino genov diferencialna ekspresija napovedljivo kodirana v kemijski strukturi in da lahko lokalni QSAR modeli zajamejo te povezave.
Teoretični razvoj, implementacija programske opreme in študija primera transkriptomike skupaj dokazujejo, da je lokalizacija v QSAR robusten in vsestranski pristop. Metodologija aiQSAR in programska oprema nudita takojšnjo uporabo platforme za kemijsko oceno tveganja, odkrivanje zdravil in mehanistično toksikologijo, hkrati pa vzpostavljata temelje za prihodnje povezovanje QSAR s transkriptomiko na nastajajočih znanstvenih področjih računalniške, napovedne in razvojne biologije.