REPOZITORIJ > REZULTATI

Povzetek

Lizosomalni cisteinski katepsini sodelujejo v številnih fizioloških procesih ter so vključeni tudi pri patoloških stanjih, kot sta rak in vnetje. Njihova proteolitična aktivnost je strogo regulirana z endogenimi inhibitorji cistatinske naddružine, med katere spadata intracelularni stefin B in ekstracelularni cistatin C. Spremenjeno izražanje stefina B in cistatina C je bilo opisano pri več vrstah raka, vendar njuna kombinirana vloga pri tumorskem napredovanju še vedno ostaja nejasna.
V študiji smo raziskali vlogo stefina B (StfB) in cistatina C (CstC) pri tumorskem napredovanju in metastaziranju. Ustvarili smo mišji model raka mlečne žleze z dvojnim izbitjem (DKO) s križanjem miši brez StfB in CstC s transgenimi mišmi, ki izražajo poliomavirusni middle T onkogen (PyMT) in spontano razvijejo adenokarcinome mlečne žleze. Pokazali smo, da je izbitje StfB in CstC povzročilo kasnejši pojav tumorjev in njihovo zmanjšano rast v primerjavi z mišmi divjega tipa. Poleg tega smo odkrili zmanjšano proliferacijo in povečano apoptozo DKO tumorjev, skupaj z značilno manjšimi pljučnimi metastazami. Naše ugotovitve kažejo, da oba inhibitorja spodbujata tako rast prvotnih tumorjev kot tudi metastaziranje.
Nadalje smo raziskali tudi vpliv pomanjkanja stefina B in cistatina C na tumorsko mikrookolje in imunski odziv. Z imunohistokemijsko analizo smo dokazali povečano infiltracijo makrofagov v DKO tumorjih z izrazitim premikom v smer polarizacije M1-makrofagov, medtem ko populacija M2 makrofagov ni bila spremenjena. Preoblikovanje tumorskega mikrookolja v smer protitumorskega stanja nakazuje, da stefin B in cistatin C modulirata imunske odzive na način, ki spodbuja tumorsko napredovanje.
Naši rezultati kažejo, da pomanjkanje stefina B in cistatina C vpliva na napredovanje tumorjev z zmanjšanjem tumorskega bremena in metastaziranja. Pokazali smo tudi, da oba inhibitorja delujeta preko komplementarnih mehanizmov, ki vplivajo tako na od znotraj sprožene poti tumorskih celic kot tudi na imunsko okolje.