REPOZITORIJ > REZULTATI

Povzetek

Lipidne kapljice so nedavno odkriti dinamični organeli, ki jih najdemo v večini celic, od prokariontov do sesalcev. So pomembni regulatorji presnove, transporta in signalizacije lipidov, njihova sinteza pa se poveča, ko so celice izpostavljene različnim stresnim pogojem. Lipidne kapljice se kopičijo v rakavih celicah in prispevajo k plastičnosti metabolizma in odpornosti rakavih celic na stres. Mehanizmi, ki so vpleteni v nastanek in razgradnjo lipidnih kapljic v rakavih celicah, pa še zdaleč niso jasni. Glavni cilj tega doktorskega dela je bil opredeliti glavne mehanizme, ki povezujejo lipidne kapljice z odpornostjo celic agresivnega trojno negativnega raka dojke na metabolični stres. S proučevanjem vlog glavnih encimov, ki sodelujejo pri presnovi lipidnih kapljic, diacilglicerol aciltransferaze (DGAT) in adipozne trigliceridne lipaze (ATGL), smo ugotavljali, kako lipidne kapljice prispevajo k preživetju celic raka dojke pri (1) pomanjkanju hranil in (2) lipotoksičnem stresu ter njihovo sposobnost, da (3) poganjajo proizvodnjo vnetnih lipidnih mediatorjev. Pokazali smo, da je lipaza ATGL vpletena v razgradnjo lipidnih kapljic tekom stradanja, vendar presenetljivo ni kritičnega pomena za preživetje celic raka dojke ob pomanjkanju hranil. Ravno nasprotno pa smo ugotovili, da je z ATGL uravnavana lipoliza ključen vir polinenasičenih maščobnih kislin (PNMK) za sintezo eikozanoidov in specializiranih lipidnih mediatorjev v stradanih celicah raka dojke, kar razkriva novo vlogo lipidnih kapljic v vnetni signalizaciji pri raku. Naši rezultati prav tako kažejo, da je razgradnja lipidnih kapljic, ki nastanejo ob izpostavitvi celic visokim koncentracijam PNMK, povezana z oksidativnim stresom, ki vodi v celično smrt. Po drugi strani pa imajo nizke koncentracije PNMK ravno nasprotni učinek – povečajo odpornost celic raka dojke na pomanjkanje hranil in jih zaščitijo tekom stradanja. V skladu z zaščitno vlogo lipidnih kapljic smo ugotovili, da z DGAT posredovana sinteza lipidnih kapljic zmanjšuje lipotoksičnost PNMK. Odkrili smo dva nova mehanizma, preko katerih lipidne kapljice ščitijo pred lipotoksičnostjo. Prvi mehanizem vključuje stimulacijo sinteze lipidnih kapljic s sekretorno fosfolipazo A2, ki hidrolizira membranske fosfolipide in poveča vgradnjo mononenasičenih acilnih verig v trigliceride ter tako "ujame" PNMK v lipidnih kapljicah. Drugi mehanizem izpostavlja sposobnost ATGL, da z uravnavanjem sproščanja PNMK iz trigliceridov prepreči poškodbe celic, ki jih povzročijo PNMK. Naši rezultati tako razkrivajo, da lipidne kapljice povezujejo presnovne in signalne poti, ki so vpletene v odpornost rakavih celic na stres in so zato potencialne tarče v boju proti agresivnemu raku dojke.